Synthetic dmard là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại DMARD

DMARD là viết tắt của “Disease-Modifying Antirheumatic Drugs” – nhóm thuốc làm thay đổi tiến triển của các bệnh lý thấp khớp, đặc biệt là các bệnh viêm khớp mạn tính tự miễn như viêm khớp dạng thấp (RA). Không giống như các thuốc giảm đau hay thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) chỉ kiểm soát triệu chứng, DMARD can thiệp vào cơ chế bệnh sinh, từ đó làm chậm tiến triển và hạn chế tổn thương mô khớp.

DMARD được phân chia thành ba nhóm chính dựa trên nguồn gốc và cơ chế hoạt động:

• Synthetic DMARDs (sDMARDs): các phân tử nhỏ tổng hợp hóa học truyền thống
• Biologic DMARDs (bDMARDs): các sản phẩm sinh học như kháng thể đơn dòng
• Targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs): các thuốc mới nhắm trúng đích phân tử, như chất ức chế JAK

Sự phát triển và phân loại DMARD giúp các bác sĩ lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp với từng loại bệnh lý khớp và đặc điểm cá nhân hóa của bệnh nhân. sDMARD vẫn là lựa chọn nền tảng ban đầu, nhờ hiệu quả, độ an toàn lâu dài và chi phí hợp lý.

Synthetic DMARD là gì?

Synthetic DMARD (sDMARD) là nhóm thuốc điều trị thấp khớp được bào chế thông qua các quy trình tổng hợp hóa học. Đây là nhóm DMARD đầu tiên được sử dụng lâm sàng, với lịch sử kéo dài hàng chục năm. Khác với biologic DMARD, sDMARD thường có cấu trúc phân tử nhỏ, không phải là protein và có thể dùng bằng đường uống. Nhóm thuốc này đóng vai trò chủ đạo trong việc kiểm soát bệnh lý viêm khớp nhờ tác động ức chế miễn dịch một cách toàn thân và đa cơ chế.

Các thuốc phổ biến nhất trong nhóm này gồm:

• Methotrexate: được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị viêm khớp dạng thấp
• Leflunomide: lựa chọn thay thế methotrexate khi không dung nạp
• Sulfasalazine: hiệu quả tốt trong viêm cột sống dính khớp
• Hydroxychloroquine: được sử dụng phổ biến trong lupus ban đỏ hệ thống

Ưu điểm của sDMARD là dễ tiếp cận, giá thành thấp và có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các loại DMARD khác. Tuy nhiên, tác dụng thường khởi phát chậm (trong vòng 4–12 tuần) và đòi hỏi theo dõi chặt chẽ về tác dụng phụ trong quá trình sử dụng lâu dài.

Cơ chế tác dụng của sDMARD

Các sDMARD hoạt động bằng cách can thiệp vào các quá trình sinh học nền tảng của hệ miễn dịch. Mục tiêu là làm suy giảm hoạt tính miễn dịch bất thường, giảm viêm, ức chế tăng sinh tế bào miễn dịch và hạn chế hình thành các yếu tố gây tổn thương mô. Mỗi thuốc trong nhóm này có cơ chế riêng biệt, nhưng đều hướng tới ngăn chặn chuỗi phản ứng viêm mạn tính.

Ví dụ điển hình về cơ chế của một số sDMARD:

• Methotrexate: ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), từ đó giảm tổng hợp purine và pyrimidine cần thiết cho phân bào
• Leflunomide: ức chế enzym dihydroorotate dehydrogenase, cản trở tổng hợp pyrimidine trong lympho T
• Hydroxychloroquine: can thiệp vào chức năng lysosome, ức chế trình diện kháng nguyên và phản ứng miễn dịch tế bào

Một sơ đồ mô tả cơ chế phổ biến của methotrexate có thể tóm tắt bằng công thức: $\text{Methotrexate} \rightarrow \downarrow \text{DHFR} \rightarrow \downarrow \text{THF} \rightarrow \downarrow \text{DNA/RNA synthesis} \rightarrow \downarrow \text{Lymphocyte proliferation}$

Phân biệt sDMARD và bDMARD

sDMARD và bDMARD là hai nhóm thuốc có điểm chung là tác động lên hệ miễn dịch để điều trị bệnh lý thấp khớp, nhưng khác biệt rõ ràng về nguồn gốc, cơ chế và hình thức sử dụng. sDMARD là các hợp chất hóa học tổng hợp, chủ yếu có dạng viên uống và tác động toàn thân. Trong khi đó, bDMARD là các protein sinh học lớn được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp DNA, thường dùng đường tiêm và tác động chọn lọc vào một phân tử đích cụ thể trong hệ miễn dịch.

Bảng dưới đây so sánh các đặc điểm nổi bật giữa hai nhóm thuốc:

Tiêu chí	sDMARD	bDMARD
Nguồn gốc	Tổng hợp hóa học	Công nghệ sinh học
Đường dùng	Uống	Tiêm dưới da / tiêm tĩnh mạch
Chi phí	Thấp	Cao
Thời gian khởi phát	4–12 tuần	2–6 tuần
Tác dụng	Rộng, toàn thân	Chọn lọc theo mục tiêu
Theo dõi	Chức năng gan, máu	Nguy cơ nhiễm trùng nặng

Việc lựa chọn giữa sDMARD và bDMARD phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh, khả năng dung nạp, điều kiện kinh tế và khuyến cáo chuyên môn từ các tổ chức như American College of Rheumatology (ACR).

Các thuốc sDMARD phổ biến

Trong thực hành lâm sàng, một số thuốc sDMARD được sử dụng phổ biến và được khuyến cáo rộng rãi bởi các hiệp hội chuyên ngành như ACR (American College of Rheumatology) hoặc EULAR (European League Against Rheumatism). Những thuốc này có hiệu quả đã được chứng minh qua nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và được đưa vào các phác đồ điều trị chuẩn.

Các sDMARD chính bao gồm:

• Methotrexate: là thuốc sDMARD được sử dụng rộng rãi nhất và là lựa chọn đầu tay trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Thuốc có hiệu quả cao trong việc kiểm soát viêm, làm chậm phá hủy khớp và cải thiện chức năng vận động. Methotrexate thường được dùng liều 7.5–25 mg mỗi tuần và có thể kết hợp acid folic để giảm độc tính.
• Leflunomide: là lựa chọn thay thế methotrexate, đặc biệt trong trường hợp không dung nạp. Cơ chế chính là ức chế tổng hợp pyrimidine trong tế bào lympho T. Thuốc có thời gian bán hủy dài và hiệu lực tương đương methotrexate trong nhiều nghiên cứu.
• Sulfasalazine: thường được dùng trong các bệnh lý viêm khớp liên quan đến viêm đường tiêu hóa hoặc hệ trục ruột – khớp, như viêm cột sống dính khớp. Thuốc có hiệu quả tốt trong cả đơn trị liệu và phối hợp.
• Hydroxychloroquine: thường được dùng trong các bệnh lý tự miễn hệ thống như lupus ban đỏ. Ưu điểm là ít độc tính trên gan, thận và máu, nhưng hiệu lực thấp hơn methotrexate nên thường dùng kết hợp.

Bảng tóm tắt dưới đây cho thấy đặc điểm lâm sàng chính của các sDMARD phổ biến:

Thuốc	Chỉ định chính	Liều dùng khuyến nghị	Thời gian khởi phát
Methotrexate	Viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vảy nến	7.5–25 mg/tuần	4–6 tuần
Leflunomide	RA, lupus	20 mg/ngày	4–8 tuần
Sulfasalazine	Viêm cột sống, viêm khớp phản ứng	1–3 g/ngày	6–12 tuần
Hydroxychloroquine	Lupus, RA nhẹ	200–400 mg/ngày	8–12 tuần

Chỉ định và hướng dẫn sử dụng

sDMARD được chỉ định cho các bệnh lý viêm mạn tính tự miễn, nơi vai trò của hệ miễn dịch là trung tâm gây bệnh. Việc khởi trị sDMARD sớm có thể làm thay đổi tiến trình bệnh và cải thiện tiên lượng lâu dài. Một số chỉ định chính bao gồm:

• Viêm khớp dạng thấp (Rheumatoid Arthritis – RA)
• Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus – SLE)
• Viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis – AS)
• Viêm khớp vảy nến (Psoriatic Arthritis – PsA)

Theo hướng dẫn năm 2021 của ACR, methotrexate nên được ưu tiên khởi đầu đơn trị liệu ở bệnh nhân RA có bệnh hoạt động trung bình đến cao. Nếu không kiểm soát được sau 3 tháng, có thể xem xét phối hợp các thuốc khác hoặc chuyển sang bDMARD hoặc tsDMARD.

Tác dụng phụ và theo dõi

Dù có lợi ích lâu dài, sDMARD không tránh khỏi các tác dụng phụ. Một số tác dụng phụ thường gặp và cần theo dõi bao gồm:

• Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy
• Độc tính gan: tăng men gan, viêm gan do thuốc
• Ức chế tủy xương: gây thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu
• Viêm phổi mô kẽ: biến chứng hiếm nhưng nguy hiểm, chủ yếu liên quan đến methotrexate
• Độc tính trên mắt: đặc biệt với hydroxychloroquine, cần tầm soát võng mạc mỗi năm

Để đảm bảo an toàn, cần thực hiện các xét nghiệm định kỳ trong quá trình điều trị:

Xét nghiệm	Tần suất	Áp dụng cho
Công thức máu	1–3 tháng/lần	Tất cả sDMARD
Men gan (ALT, AST)	1–3 tháng/lần	Methotrexate, leflunomide
Chức năng thận	3–6 tháng/lần	Sulfasalazine, methotrexate
Khám mắt	1 năm/lần	Hydroxychloroquine

Xu hướng kết hợp và tối ưu điều trị

Nhiều bằng chứng đã chỉ ra rằng điều trị phối hợp sDMARD có thể mang lại hiệu quả tương đương hoặc vượt trội so với đơn trị liệu, đặc biệt là trong giai đoạn bệnh hoạt động mạnh. Một phác đồ điển hình là triple therapy gồm methotrexate, sulfasalazine và hydroxychloroquine, cho thấy hiệu quả cải thiện lâm sàng tốt hơn và chi phí thấp hơn so với sử dụng bDMARD.

Tuy nhiên, việc phối hợp thuốc đòi hỏi theo dõi chặt chẽ hơn và đánh giá phản ứng của từng cá nhân. Công cụ đánh giá hoạt tính bệnh như DAS28 (https://www.das-score.nl/) được sử dụng để theo dõi và điều chỉnh phác đồ điều trị theo thời gian thực.

Hạn chế và triển vọng tương lai

Mặc dù sDMARD vẫn là trụ cột trong điều trị bệnh thấp khớp, nhiều hạn chế tồn tại bao gồm thời gian tác dụng chậm, độc tính tiềm ẩn và không hiệu quả ở một số bệnh nhân. Điều này thúc đẩy nghiên cứu các phân tử mới có tính chọn lọc cao hơn, với ít tác dụng phụ và hiệu lực nhanh hơn.

Các xu hướng trong tương lai của sDMARD bao gồm:

• Phát triển thuốc nhắm đích mới dựa trên cấu trúc 3D enzyme
• Ứng dụng trí tuệ nhân tạo để dự đoán phản ứng thuốc cá thể hóa
• Phối hợp sDMARD với tsDMARD trong các phác đồ điều trị tiên tiến

Pharmacogenomics – nghiên cứu về phản ứng thuốc theo gen – cũng đang mở ra hướng tiếp cận mới, giúp chọn lựa sDMARD phù hợp với từng bệnh nhân để tăng hiệu quả và giảm độc tính.

Tài liệu tham khảo

1. American College of Rheumatology – 2021 Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR-Guideline-Rheumatoid-Arthritis-2021.pdf
2. MedlinePlus – Methotrexate. https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a682019.html
3. FDA Drug Approval Database. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
4. British Society for Rheumatology. https://www.rheumatology.org.uk/
5. DAS28 Calculator. https://www.das-score.nl/